AlphaFold 3 öffnete die Schleusen. Jetzt geht es um das erste FDA-zugelassene KI-Medikament.

Als DeepMind 2020 AlphaFold 2 veröffentlichte, löste es ein 50 Jahre altes Problem der Computergenetik: die Vorhersage der dreidimensionalen Struktur eines Proteins aus seiner Aminosäuresequenz. Die Wissenschaft feierte es als eines der bedeutendsten Forschungsinstrumente überhaupt. Doch als DeepMind im Mai 2024 AlphaFold 3 nachlegte, änderte sich die Dimension vollständig.

AlphaFold 3 sagt nicht nur Proteinstrukturen voraus. Es modelliert gleichzeitig Protein-Ligand-Interaktionen, Protein-DNA-Komplexe, Protein-RNA-Komplexe und Antikörper-Target-Bindungen. Für die Arzneimittelforschung macht das einen gewaltigen Unterschied. Ein Medikament soll nicht einfach ein isoliertes Protein binden – es muss die richtige Konformation des Proteins treffen, in Gegenwart konkurrierender Moleküle, und dabei unerwünschte Nebenwirkungen durch Off-Targets vermeiden. AlphaFold 3 bildet diesen vollständigen molekularen Kontext ab. Seine Genauigkeit bei der Antikörper-Target-Vorhersage verbesserte sich um 50 Prozent gegenüber früheren Methoden.

Von der Vorhersage zur Pipeline

Mehrere Pharmaunternehmen haben AlphaFold-designte Targets in aktive klinische Programme überführt. Moderna, GSK und zahlreiche Biotech-Startups betreiben Discovery-Kampagnen, die mit den Strukturvorhersagen von AlphaFold 3 beginnen, Kandidaten rechnerisch anhand der vorhergesagten Bindegeometrie validieren und erst für die bestbewerteten Moleküle zur Synthese übergehen. Das kehrt den traditionellen Workflow um, bei dem zunächst tausende chemische Verbindungen generiert und experimentell gescreent werden, bevor eine rechnerische Filterung erfolgt.

Die Auswirkungen auf Zeit und Kosten sind erheblich. Die frühe Arzneimittelforschung – von der Identifizierung eines vielversprechenden Targets bis zum klinischen Kandidaten – dauert traditionell fünf bis sieben Jahre und kostet Hunderte Millionen Dollar. Frühe Anwender AlphaFold-integrierter Pipelines berichten von einer Verkürzung der Frühphasen um 30 bis 50 Prozent. Das ändert nichts an den Anforderungen der Phase-2- und Phase-3-Studien, beschleunigt jedoch den Zeitpunkt, an dem eine Substanz in die klinische Prüfung geht, und verändert damit die Ökonomie des gesamten Programms.

Googles AlphaProteo geht weiter

Im September 2024 veröffentlichte DeepMind AlphaProteo – ein Folgesystem, das nicht nur vorhersagt, wie Proteine an Liganden binden, sondern von Grund auf neue Proteinbinder für bestimmte Targets entwirft. Das System erzeugte Proteinbinder für Krebsmarker und Diabetes-Rezeptoren mit einer Bindungsaffinität, die in mehreren Testfällen diejenige bestehender Medikamentenkandidaten übertraf.

AlphaProteo markiert einen qualitativen Sprung: Statt mit kleinen chemischen Molekülen zu arbeiten, ermöglicht es die Entwicklung von Biologika durch rechnerisches Protein-Engineering. Biologika erforderten bislang aufwendige Labor-Entwicklungsprozesse (iterative Runden von Mutation und Selektion), um die Bindungsaffinität zu verbessern. AlphaProteo kann hochaffine Binder rechnerisch vorschlagen und reduziert die Nasslaborarbeit auf die Validierung statt die Entdeckung.

Die FDA-Frage

Die FDA hat bislang kein Medikament zugelassen, dessen primäres Design von KI stammt. Einige mit KI-gestützten Discovery-Tools entwickelte Medikamente befinden sich in fortgeschrittenen klinischen Studien. Der regulatorische Weg für KI-designte Medikamente ist in aktiver Entwicklung; die FDA hat Leitlinien für KI in der Arzneimittelherstellung veröffentlicht und führt Pre-Submission-Meetings mit Unternehmen, die KI-Design-Dokumentation in ihre Investigational New Drug Anträge aufnehmen möchten.

Das erste zugelassene Medikament mit signifikantem KI-Beitrag zum molekularen Design wird den aktuellen klinischen Zeitplänen zufolge innerhalb der nächsten zwei bis drei Jahre erwartet. Die Behauptungen um das „erste KI-Medikament“ werden umstritten sein – die Definition von „KI-entworfen“ ist tatsächlich unklar, wenn KI die Entdeckung unterstützt, aber Menschen die entscheidenden Design-Entscheidungen treffen. Unbestritten ist, dass kein heute auf den Markt kommendes Medikament ohne KI-Tools in der Discovery-Pipeline möglich gewesen wäre.

Die Dateninfrastruktur hinter dem Durchbruch

Die Wirkung von AlphaFold reicht über seine Vorhersagen hinaus. DeepMind stellte 2022 die vollständige AlphaFold-Protein-Strukturdatenbank zur Verfügung, die vorhergesagte Strukturen für praktisch jedes bekannte Protein enthält – rund 200 Millionen Strukturen. Vor AlphaFold enthielt die Protein Data Bank rund 170.000 experimentell bestimmte Strukturen, die über 50 Jahre gesammelt wurden.

Diese Datenverfügbarkeit hat eine zweite Welle von KI-Anwendungen ermöglicht: Bindungsstellenvorhersage, Off-Target-Haftungsscreening, ADMET-Eigenschaftsvorhersage (Absorption, Distribution, Metabolismus, Exkretion, Toxizität). Jede dieser Aufgaben erforderte bisher teure experimentelle Assays; rechnerisches Screening mit AlphaFold-Strukturen kann nun Kandidaten vor der Synthese filtern. Die Folge ist eine sich verstärkende Beschleunigung, bei der jede Stufe der Pipeline gleichzeitig schneller wird.

Was kommt nach AlphaFold

Die aktuelle Grenze ist nicht die bessere Strukturvorhersage – AlphaFold 3 liegt bereits nahe an dem, was experimentelle Methoden validieren können. Die Grenze ist die Dynamik: Modellierung, wie Proteine sich bewegen, biegen und ihre Konformation ändern, wenn sie ein Medikament binden. Die Proteinfunktion wird oft durch Konformationsänderungen bestimmt, nicht durch statische Strukturen, und aktuelle Modelle stellen Proteine noch als statische Schnappschüsse dar.

Mehrere akademische Gruppen und Startups arbeiten an molekularen Dynamikmodellen, die auf großen Simulationsdatensätzen trainiert werden, mit dem Ziel, das zeitabhängige Verhalten zu erfassen, das die statische Strukturvorhersage übersieht. Wenn diese Systeme ausgereift sind, wird sich das Arzneimitteldesign von „finde ein Molekül, das in diese Tasche passt“ zu „finde ein Molekül, das dieses Protein zwischen Zuständen hin- und herschaltet“ verschieben – eine grundlegend andere und vollständigere Designaufgabe. AlphaFold hat die statische Version handhabbar gemacht. Die dynamische Version ist die Herausforderung des nächsten Jahrzehnts.