Las vacunas personalizadas contra el cáncer basadas en mRNA pasan de prueba de concepto a ensayos de fase 3 — y los datos iniciales son contundentes

Cuando BioNTech y Moderna demostraron que el mRNA podía fabricarse, estabilizarse e inyectarse en humanos en menos de un año para producir una vacuna contra la COVID, validaron una plataforma que los investigadores llevaban décadas desarrollando. La aplicación más ambiciosa siempre fue el cáncer: utilizar la misma tecnología de mRNA para entrenar al sistema inmunitario a reconocer y atacar el tumor específico de un paciente. Esa aplicación ya ha superado la etapa de prueba de concepto.

En 2023, Moderna y Merck publicaron los resultados de fase 2b de mRNA-4157/V940, una terapia de neoantígenos individualizada (INT) para melanoma de alto riesgo. Cuando se combinó con pembrolizumab (Keytruda, el inhibidor de PD-1 de Merck), la vacuna redujo el riesgo de recurrencia o muerte en un 49 % en comparación con pembrolizumab solo. Ese resultado, publicado en The Lancet, fue lo suficientemente llamativo como para que la FDA otorgara a la combinación la designación de Breakthrough Therapy. El reclutamiento para la fase 3 ya está en marcha.

Cómo se fabrica una vacuna personalizada contra el cáncer

El proceso comienza cuando un cirujano extrae una muestra del tumor. Esa muestra se secuencia — tanto el genoma del tumor como las células normales del paciente — para identificar mutaciones somáticas: los cambios en el ADN que existen solo en las células cancerosas, no en el tejido sano. Un subconjunto de estas mutaciones produce proteínas que sobresalen en la superficie de la célula cancerosa, llamadas neoantígenos. Estos son objetivos que el sistema inmunitario podría reconocer como extraños, pero no lo ha hecho, porque las células cancerosas han desarrollado mecanismos para evadir la detección inmunitaria.

Un sistema de inteligencia artificial (IA) analiza los datos de secuenciación y selecciona los 34 neoantígenos más inmunogénicos, aquellos con mayor probabilidad de desencadenar una fuerte respuesta de células T. La vacuna de mRNA codifica versiones sintéticas de estos neoantígenos. Al inyectarse, el mRNA instruye a las propias células del paciente para que produzcan las proteínas neoantigénicas, que el sistema inmunitario aprende a reconocer. Una vez entrenadas, las células T pueden buscar y destruir cualquier célula que muestre esos marcadores, es decir, las células cancerosas.

El proceso de fabricación actualmente requiere de seis a ocho semanas desde la biopsia del tumor hasta la vacuna terminada, y cada vacuna es única. Una instalación de fabricación no puede producir inventario en lotes; produce la vacuna de un paciente a la vez utilizando síntesis automatizada y control de calidad. Tanto Moderna como BioNTech están invirtiendo fuertemente en automatización y fabricación distribuida para reducir este tiempo y costo.

Lo que muestran los datos hasta ahora

Los resultados de fase 2b en melanoma son el conjunto de datos más maduro. La mejora del 49 % frente a la monoterapia con pembrolizumab — que ya de por sí es una inmunoterapia muy eficaz — es una señal significativa. Pembrolizumab por sí solo ya había transformado el tratamiento del melanoma; combinarlo con una vacuna de neoantígenos parece producir una activación inmune aditiva.

Moderna ha ampliado su programa de INT a otros tipos de cáncer. El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) se encuentra en ensayos de fase 2. Los programas de cáncer colorrectal, cáncer de vejiga y carcinoma de células renales están en etapas más tempranas. El programa equivalente de BioNTech, llamado inmunoterapia individualizada específica de neoantígenos (iNeST), está realizando ensayos paralelos en varios tipos de tumores sólidos. Los diseños de los ensayos varían, pero la hipótesis central es consistente: los pacientes cuyos tumores tienen perfiles de neoantígenos fuertes deberían responder a una vacuna que prepare a las células T contra esos neoantígenos.

No todos los cánceres son candidatos igualmente buenos. Algunos tumores — en particular ciertos subtipos de cáncer de mama, próstata y páncreas — tienen una baja carga mutacional tumoral, lo que significa que acumulan menos mutaciones somáticas y presentan menos neoantígenos. Estos tumores 'fríos' también tienden a tener microambientes inmunosupresores que resisten la infiltración de células T incluso cuando la respuesta inmune está preparada. El enfoque de vacuna es más prometedor para tumores 'calientes' con alta carga mutacional: melanoma, NSCLC, cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites y cáncer de vejiga.

El desafío de la fabricación y el costo

La medicina personalizada es costosa por definición. El costo actual por paciente de fabricar mRNA-4157/V940 no se ha divulgado públicamente, pero inmunoterapias individualizadas análogas han costado históricamente entre 100 000 y 400 000 dólares por ciclo de tratamiento. Las terapias CAR-T, que también requieren fabricación específica para cada paciente, tienen un precio de entre 300 000 y 500 000 dólares por infusión en Estados Unidos.

El proceso de fabricación de mRNA es más automatizable que el CAR-T (que requiere extraer y modificar genéticamente las células T del paciente), lo que otorga a las vacunas personalizadas de mRNA un camino más claro hacia la reducción de costos. La hoja de ruta de fabricación de Moderna proyecta que la automatización a escala podría reducir el tiempo de síntesis por debajo de cuatro semanas y situar los costos muy por debajo de los precios actuales del CAR-T, aunque 'muy por debajo de 300 000 dólares' aún sitúa esto fuera del alcance de la mayor parte del mundo sin cobertura de seguro o poder adquisitivo del sistema de salud.

La cobertura de los pagadores será el factor crítico determinante. Las aseguradoras y los sistemas nacionales de salud valoran los tratamientos contra el cáncer en función del beneficio de supervivencia. Si los ensayos de fase 3 confirman los resultados de fase 2b, una reducción del 49 % en la recurrencia del melanoma de alto riesgo es casi con certeza rentable según los umbrales estándar de evaluación económica en salud. Los casos más difíciles serán los cánceres en etapas más tempranas donde el beneficio absoluto es menor, o los tipos de cáncer donde la población de pacientes es más pequeña y la base de evidencia más limitada.

Qué viene después de los tumores sólidos

La aspiración a largo plazo — que los investigadores se cuidan de describir como todavía teórica — es aplicar las vacunas personalizadas de mRNA para prevenir la recurrencia del cáncer después de la cirugía, antes de cualquier evidencia de metástasis. Este entorno adyuvante, que trata a pacientes sin enfermedad detectable pero con alto riesgo conocido de recurrencia, es donde el impacto podría ser mayor: si se puede evitar que un melanoma en estadio 2 se convierta en estadio 4, se habría curado al paciente en lugar de solo prolongarle la vida.

BioNTech también ha comenzado a explorar si el enfoque de vacuna de neoantígenos podría extenderse más allá del cáncer a otras enfermedades donde el sistema inmunitario necesita ser reentrenado. Las aplicaciones autoinmunes — enseñar al sistema inmunitario a tolerar sus propios tejidos — y los programas de enfermedades infecciosas crónicas se encuentran en etapas tempranas de investigación.

Lo que los datos de fase 2b en melanoma establecieron es que las vacunas personalizadas de mRNA contra el cáncer no son una tecnología especulativa. Producen respuestas inmunitarias medibles y clínicamente significativas que se traducen en reducciones reales en la recurrencia del cáncer. Si logran las aprobaciones regulatorias, la escala de fabricación y la cobertura de los pagadores para convertirse en un tratamiento estándar es una pregunta que los próximos tres a cinco años de datos de fase 3 responderán.