هوش مصنوعی یک آسیبپذیری مشترک در تمام کروناویروسها یافت — و آن را به یک نامزد واکسن تبدیل کرد
در بهار ۲۰۲۶، یک تیم تحقیقاتی در دانشگاه کمبریج نتایج یک کارآزمایی بالینی فاز یک از یک واکسن تجربی پانکروناویروس را اعلام کردند — نامزدی که نه برای هدفگیری یک سویه خاص از SARS-CoV-2، بلکه برای ایجاد پاسخ ایمنی علیه یک ویژگی ساختاری مشترک در تمام کروناویروسهای شناختهشده طراحی شده بود. این کارآزمایی ۹۶ بزرگسال سالم را در بریتانیا ثبتنام کرد و عمدتاً برای ارزیابی ایمنی و دوز بهینه طراحی شده بود. این مطالعه برای سنجش حفاظت در برابر عفونت طراحی نشده بود. این تمایز مهم است و در بسیاری از گزارشهای اولیه بهدقت رعایت نشده است.
نامزد واکسن به نقطه پایانی اولیه خود رسید: هیچ عارضه جانبی جدی ثبت نشد و تمام شرکتکنندگان پاسخهای آنتیبادی قابل اندازهگیری علیه آنتیژن هدف ایجاد کردند. دادههای فاز یک به ما نمیگویند که آیا این آنتیبادیها در دنیای واقعی از بیماری جلوگیری خواهند کرد. آنچه مشخص میکنند این است که واکسن بهاندازه کافی ایمن است تا به آزمایشهای بزرگتر برود — و اینکه فرآیند طراحی مبتنی بر هوش مصنوعی، آنتیژنی را تولید کرده است که سیستم ایمنی انسان میتواند آن را تشخیص دهد و به آن پاسخ دهد.
مشکل واکسنهای مختص یک سویه
تمام واکسنهای تأییدشده کووید-۱۹ که در حال حاضر استفاده میشوند، پروتئین اسپایک SARS-CoV-2 را هدف قرار میدهند — بهطور خاص دامنه اتصال به گیرنده (RBD)، ناحیهای که ویروس برای ورود به سلولهای انسانی استفاده میکند. این یک انتخاب طراحی منطقی بود: پروتئین اسپایک بسیار ایمنیزا است و RBD برای عفونت ضروری است. مشکل این است که پروتئین اسپایک به سرعت جهش مییابد. واریانتهایی که امواج متوالی را ایجاد کردند — آلفا، دلتا، امیکرون و زیرشاخههای آن — همگی جهشهایی در RBD داشتند که تا حدی از ایمنی حاصل از واکسنهای قبلی یا عفونت قبلی فرار میکردند. تولیدکنندگان بارها توالی واکسن را برای دنبال کردن سویه غالب در گردش بهروز کردهاند، فرآیندی مشابه بهروزرسانی سالانه واکسن آنفلوانزا.
مشکل عمیقتر این است که خانواده کروناویروس بزرگ است. SARS-CoV-2 یکی از هفت کروناویروس شناختهشده است که انسان را آلوده میکنند. MERS-CoV که باعث سندرم تنفسی خاورمیانه میشود، نرخ مرگومیر تقریباً ۳۵ درصد دارد و در جمعیت شترها در سراسر شبهجزیره عربستان و بخشهایی از آفریقا در گردش است. صدها کروناویروس خفاشی وجود دارد که چندین مورد از آنها در شرایط آزمایشگاهی توانایی آلوده کردن سلولهای انسانی را نشان دادهاند. یک واکسن مختص یک سویه علیه SARS-CoV-2 هیچ حفاظت متقابلی در برابر هیچکدام از اینها ایجاد نمیکند.
نحوه استفاده از هوش مصنوعی در فرآیند طراحی
رویکرد تیم کمبریج با سؤالی شروع شد که تحقیقات قبلی واکسن نتوانسته بود در مقیاس محاسباتی به آن پاسخ دهد: در سراسر تنوع کامل کروناویروسها، آیا نواحی ساختاری وجود دارند که تغییر نمیکنند — و اگر چنین است، آیا میتوان آنتیژنی طراحی کرد که سیستم ایمنی را مجبور کند دقیقاً به همان نواحی حمله کند؟
سه روش هوش مصنوعی بهصورت متوالی به کار گرفته شدند.
AlphaFold برای پیشبینی ساختار. تیم از AlphaFold 3 برای پیشبینی ساختار سهبعدی پروتئینهای دهها سویه کروناویروس — از جمله سویههایی که هیچ ساختار کریستالی تجربی برای آنها وجود نداشت — استفاده کرد. توانایی AlphaFold در پیشبینی تاخوردگی پروتئین از روی توالی اسید آمینه به تنهایی به این معنا بود که مناطق ساختاری محافظتشده را میتوان بدون سالها کار آزمایشگاهی مرطوب که قبلاً برای تعیین تجربی هر ساختار لازم بود، شناسایی کرد. محققان یک بخش از پپتید همجوشی — ناحیهای که ویروس برای ادغام غشای خود با غشای سلول میزبان استفاده میکند — را شناسایی کردند که هندسه تقریباً یکسانی را در تمام کروناویروسهای آنالیز شده حفظ کرده بود.
نقشهبرداری اپیتوپ مبتنی بر ML. مدلهای Machine Learning که بر روی پایگاههای داده ایمنیزایی آموزش دیده بودند، برای شناسایی استفاده شدند که کدام زیرنواحی از بخش ساختاری محافظتشده بیشتر احتمال دارد توسط سلولهای T و سلولهای B انسان — اجزای ایمنی تطبیقی مسئول حفاظت طولانیمدت — شناسایی شوند. این مرحله نواحی محافظتشدهای را که از نظر ساختاری پایدار بودند اما احتمال تولید پاسخ ایمنی قوی را نداشتند، حذف کرد و آنهایی را که بیشتر احتمال داشت اپیتوپهای واقعی باشند — اهداف مولکولی خاصی که سیستم ایمنی میتواند یاد بگیرد به آنها حمله کند — علامتگذاری کرد.
طراحی آنتیژن مولد (Generative). به جای استفاده از توالی پپتیدی طبیعی به عنوان آنتیژن واکسن، تیم یک مدل ML مولد را به کار گرفت تا سطح آنتیژن را در عین حفظ شکل سهبعدی و باقیماندههای کلیدی اپیتوپ، دوباره طراحی کند. هدف این بود که آنتیژن ایمنیزاتر شود — برای سیستم ایمنی بیشتر قابل مشاهده باشد — نسبت به توالی ویروسی بومی، که کروناویروسها تا حدی برای پنهان کردن آن تکامل یافتهاند. این فرآیند چندین توالی آنتیژن کاندید تولید کرد که ابتدا در مدلهای موش آزمایش شدند تا اینکه کاندید اصلی برای آزمایشات انسانی انتخاب شد.
معنای «پانکروناویروس» در عمل
یک واکسن پانکروناویروس مناطق محافظتشده را هدف قرار میدهد — بخشهایی از پروتئینهای ویروسی که نمیتوانند جهش یابند بدون اینکه توانایی ویروس برای عملکرد از بین برود. ناحیه پپتید همجوشی که تیم کمبریج روی آن تمرکز کرد، محافظتشده است زیرا نقش مکانیکی ضروری در عفونت دارد: برای شروع ادغام غشا، وارد غشای سلول میزبان میشود. ویروسی که این ناحیه را جهش دهد، توانایی آلوده کردن سلولها را از دست میدهد و برای تکثیر زنده نمیماند. تکامل این توالی را در سراسر خانواده کروناویروس قفل کرده است، که دقیقاً همان چیزی است که آن را به یک هدف واکسنی جذاب تبدیل میکند.
«پانکروناویروس» به این معنا نیست که واکسن در همه شرایط در برابر همه کروناویروسها مؤثر خواهد بود. به این معناست که پاسخ ایمنی ایجادشده به هدفی هدایت میشود که از نظر ساختاری در تمام کروناویروسهای شناختهشده وجود دارد — بنابراین اگر آن پاسخ ایمنی مؤثر باشد، در اصل حفاظت متقابل در سراسر خانواده فراهم میکند. کارآزمایی فاز یک تأیید کرد که سیستم ایمنی پاسخی علیه هدف ایجاد میکند. اینکه آیا این پاسخ به حفاظت بالینی در برابر SARS-CoV-2، MERS-CoV یا یک کروناویروس زئونوز فرضی آینده ترجمه میشود، چیزی است که آزمایشهای فاز دو و سه برای تعیین آن طراحی شدهاند.
کارآزمایی فاز یک: چه چیزی اندازهگیری شد و چه چیزی یافت شد
کارآزمایی بریتانیا ۹۶ بزرگسال سالم ۱۸ تا ۶۵ سال را در سه گروه دوز ثبتنام کرد. شرکتکنندگان دو تزریق عضلانی به فاصله ۲۸ روز دریافت کردند. نقاط پایانی اولیه ایمنی بودند — عوارض جانبی، ناهنجاریهای آزمایشگاهی، هر عارضه جانبی جدی در ۹۰ روز — و واکنشزایی: واکنشهای موضعی محل تزریق و علائم سیستمیک مانند تب، خستگی و سردرد. نقاط پایانی ثانویه ایمنیزایی را اندازهگیری کردند: تیتر آنتیبادی سرمی علیه آنتیژن هدف و فعالیت خنثیکننده در برابر مدلهای Pseudovirus چندین سویه کروناویروس.
نتایج: هیچ عارضه جانبی جدی در هیچ گروهی ثبت نشد. واکنشزایی مشابه سایر واکسنهای زیرواحد پروتئینی بود — درد محل تزریق و خستگی خفیف شایعترین واکنشها بودند که معمولاً در عرض ۴۸ ساعت برطرف میشدند. تمام شرکتکنندگان سرولوژیک مثبت شدند، به این معنی که همه پاسخهای آنتیبادی قابل تشخیص ایجاد کردند. در گروه با بیشترین دوز، محققان آنتیبادیهای خنثیکننده با واکنش متقاطع علیه مدلهای Pseudovirus SARS-CoV-2 (سویه ووهان و جدیدترین زیرشاخه امیکرون)، SARS-CoV-1 و MERS-CoV مشاهده کردند. میزان پاسخهای خنثیکننده کمتر از آن چیزی بود که پس از عفونت طبیعی SARS-CoV-2 یا واکسنهای mRNA فعلی دیده میشود، که محققان آن را به قرارگیری کمتر سیستم ایمنی در معرض این آنتیژن هدف جدید نسبت میدهند.
این نتایج ایمنیزایی امیدوارکنندهای برای یک مطالعه اولینبار-در-انسان است، اما دادههای اثربخشی نیستند. پاسخ آنتیبادی خنثیکننده در یک آزمایش آزمایشگاهی به طور خودکار به حفاظت بالینی ترجمه نمیشود. این ارتباط باید در آزمایشهای بزرگتر با نقاط پایانی عفونت واقعی نشان داده شود.
مسیر تأیید
آزمایشهای فاز دو که انتظار میرود در اواخر سال ۲۰۲۶ و پس از بررسی نظارتی توسط آژانس نظارتی داروها و محصولات بهداشتی بریتانیا (MHRA) آغاز شوند، چند صد شرکتکننده را در گروههای سنی گستردهتر — از جمله بزرگسالان مسنتر که معمولاً پاسخهای ایمنی متفاوتی دارند — ثبتنام خواهند کرد و شروع به ارزیابی ایمنیزایی در برابر سویههای در گردش کروناویروس در یک جمعیت بزرگتر و متنوعتر خواهند کرد. فاز دو همچنین نظارت بر ایمنی را در یک دوره پیگیری طولانیتر گسترش خواهد داد.
فاز سه — آزمایش اثربخشی محوری — به دهها هزار شرکتکننده و کروناویروس کافی در گردش برای اندازهگیری حفاظت در برابر عفونت یا بیماری شدید نیاز خواهد داشت. الزامات آماری برای یک آزمایش فاز سه به این معناست که بعید است قبل از سال ۲۰۲۹ تحت یک جدول زمانی خوشبینانه به پایان برسد. تأیید نظارتی توسط FDA، EMA یا پیشصلاحیت WHO برای استقرار جهانی بعداً انجام خواهد شد و زمان بیشتری اضافه میکند. چالش افزایش تولید قابل توجه است: فرمت زیرواحد پروتئینی ادجوانته که تیم کمبریج استفاده کرد، تولید در مقیاس بزرگ را نسبت به واکسنهای mRNA پیچیدهتر میکند، اگرچه مزیت عدم نیاز به نگهداری در دمای بسیار پایین را دارد.
هوش مصنوعی به عنوان زیرساخت توسعه واکسن
پروژه پانکروناویروس کمبریج یکی از چندین پروژهای است که تغییر ساختاری در نحوه طراحی واکسنها را نشان میدهد. انتشار عمومی AlphaFold در سال ۲۰۲۱ یک گلوگاه بزرگ — تعیین ساختار پروتئین — را از مراحل اولیه طراحی آنتیژن واکسن حذف کرد. آنچه قبلاً به سالها بلورشناسی پرتو ایکس یا میکروسکوپ الکترونی کرایو نیاز داشت، اکنون میتواند در ساعاتی محاسبه شود. این فشردهسازی کارآزماییهای بالینی را تسریع نمیکند، که توسط زیستشناسی و الزامات نظارتی غیرقابل کوتاه شدن اداره میشوند. اما زمان بین «شناسایی یک هدف» و «داشتن یک نامزد آنتیژن قابل آزمایش» را به طور چشمگیری کاهش میدهد.
روشهای طراحی آنتیژن مولد که در این کار به کار گرفته شدهاند، هنوز در حال بلوغ هستند. مدلها عمدتاً بر روی دادههای خانوادههای پروتئینی به خوبی مطالعهشده آموزش دیدهاند. قابلیت اطمینان آنها برای اهداف ویروسی جدید به این بستگی دارد که آن اهداف چقدر به توزیع آموزشی شباهت دارند. این حوزه همچنین با چگونگی اعتبارسنجی آنتیژنهای تولیدشده توسط هوش مصنوعی دست و پنجه نرم میکند — آزمایشهای آزمایشگاهی برای ایمنیزایی همانند قبل هستند و پس از مرحله طراحی محاسباتی همچنان گلوگاه باقی میمانند.
آنچه تغییر کرده است، فضای فرضیهای است که محققان میتوانند کاوش کنند. تیمی که قبلاً ممکن بود پنج تا ده نامزد آنتیژن را قبل از ورود به آزمایش پیشبالینی ارزیابی کند، اکنون میتواند هزاران واریانت طراحی را به صورت محاسباتی غربال کند و بهترینهای اجراکننده را به آزمایشگاه ببرد. اگر حتی کسری از نامزدهای حاصل در آزمایشات انسانی با نرخی که کار پانکروناویروس کمبریج ممکن میدانست موفق شوند، خط لوله از کشف ویروس تا کارآزمایی فاز یک — که برای اولین واکسنهای کووید-۱۹ تحت شرایط اضطراری حدود ۱۸ ماه طول کشید — میتواند برای تهدیدات همهگیری آینده در کمتر از یک سال قابل دستیابی باشد. این یک تضمین نیست که علم در آن جدول زمانی تحویل دهد. این دلیلی است برای تماشای دقیق نتایج فاز دو.